【背景】
Pegcetacoplan 是一种补体抑制剂，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。在获得 FDA 批准之前，PNH 患者通常使用 C5 抑制单克隆抗体依库珠单抗治疗。接受依库珠单抗治疗的患者由膜攻击复合物引起的溶血较少，但仍然对 C3b 调理引起的溶血较为敏感。Pegcetacoplan的开发源于对 C5 上游补体介导溶血抑制剂的需求。Pegcetacoplan 是一种聚乙二醇化 C3 抑制剂，可以破坏导致威胁 PNH 患者的两种溶血形式的过程。
展开剩余81%2021 年 5 月14日，用于皮下注射的 Pegcetacoplan 获得 FDA 批准。2023 年 2 月，用于玻璃体内注射的 Pegcetacoplan 获得 FDA 批准，用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性的地图状萎缩（GA）。
【适应症】
Pegcetacoplan 适用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）成人患者。该药物也适用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性的地图状萎缩（GA）。
【药效学】
Pegcetacoplan 是一种补体 C3 抑制剂，可预防阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者中补体介导的红细胞溶血。该药物每周给药两次，因此药效持久。患者应根据最新建议接种针对荚膜细菌的疫苗。
【作用机制】
PNH 是由于磷脂酰肌醇 N-乙酰葡糖胺基转移酶亚基A（PIGA）基因突变引起的。PIGA基因突变会阻止糖基磷脂酰肌醇（GPI）形成的早期步骤。正常情况下，GPI将细胞表面蛋白连接到细胞上。PNH 患者的补体抑制细胞表面蛋白（如CD55和CD59）不会锚定在红细胞表面。CD55 和CD59减少或缺失时，补体不会受到适当抑制，从而导致补体系统激活和补体介导的溶血。由于补体介导的溶血，PNH 患者可能会出现贫血、疲劳、乏力和呼吸困难。
由于 CD55 缺失，补体系统替代途径会自发激活，从而激活 C3 转化酶，将 C3 裂解为 C3a 和 C3b。C3b与因子 B 结合，因子 D 将因子 B 裂解为较小的 Ba 和较大的 Bb。产生的 C3bBb 可以与其他 C3 蛋白结合，从而形成补体激活的正反馈回路。C3b蛋白还可以直接与靶细胞结合，将其标记为吞噬作用的靶标。CD55 ，也称为衰变加速因子（DAF），会破坏 C3bBb 的形成，从而阻止补体替代途径的自发激活。
C3b 将 C5 裂解为 C5a 和 C5b。C5b与补体蛋白 C6、C7、C8 和 C9 结合形成膜攻击复合物（MAC）。MAC 是由16种与 C5b、C6、C7 和 C8 结合的 C9 蛋白在细胞内形成的孔隙。孔隙的形成会破坏细胞膜，导致细胞死亡。CD59会破坏 MAC 的形成，从而防止溶血。
在 PNH 患者中，血管外溶血是由 C3b 标记红细胞以供吞噬介导的，而血管内溶血是由 MAC 介导的。Pegcetacoplan与C3 和C3b结合，减少补体途径的裂解和激活，从而减少血管外和血管内溶血。
【Aspaveli在研究过程中显示出了什么益处？】
一项针对已接受依库珠单抗治疗至少 3 个月但仍患有贫血的 PNH 患者的研究表明，Aspaveli 可有效防止红细胞分解并提高血液中的血红蛋白水平。
这项研究纳入了80名患有阵发性肾小球肾炎 (PNH) 的患者，这些患者目前正在接受依库珠单抗（一种补体抑制剂）治疗，但即使接受了这种治疗，他们仍然贫血（血红蛋白水平 <10.5 克/分升）。患者要么改用 Aspaveli，要么继续接受依库珠单抗治疗。16周后，接受 Aspaveli 治疗的患者的血红蛋白水平平均升高了 2.37 克/分升，而仍在接受依库珠单抗治疗的患者的血红蛋白水平平均下降了 1.47 克/分升。在此期间，41名接受 Aspaveli 治疗的患者中有6名需要输血，而接受依库珠单抗治疗的 39 名患者中有33名需要输血。
第二项研究评估了53名PNH患者（在研究开始前3个月内未接受补体抑制剂治疗）使用Aspaveli的效果。结果显示，Aspaveli在控制红细胞分解和稳定血红蛋白水平方面比支持性治疗（旨在预防或缓解疾病症状的治疗）更有效。经过26周的治疗，约86%接受Aspaveli治疗的患者（35人中有30人）的血红蛋白水平已达到稳定（即在患者未接受输血的情况下，血红蛋白水平下降不超过1克/分升），而接受支持性治疗的患者（18人中0人）均未达到稳定。
该研究还评估了治疗对血液中乳酸脱氢酶（LDH；一种组织损伤标志物，当红细胞分解时会升高）水平的影响。26周后，接受Aspaveli治疗的患者LDH水平平均下降1870单位/升，而接受支持治疗的患者平均下降400单位/升。在此期间，约91%接受Aspaveli治疗的患者（35人中有32人）无需输血，而接受支持治疗的患者中，只有6%（18人中有1人）无需输血。
【不良反应】
Aspaveli 最常见的副作用（可能影响超过十分之一的人）包括注射部位反应（皮肤发红、瘙痒、肿胀、瘀伤和注射部位疼痛）、上呼吸道（鼻咽）感染、腹部疼痛、腹泻、溶血、头痛、疲倦、发烧、咳嗽、尿路感染、四肢疼痛（手臂或腿部）、头晕、关节痛和背痛以及疫苗接种并发症。最严重的副作用包括溶血（可能影响超过十分之一的人）和败血症（血液中毒；可能影响高达十分之一的人）。
根据其作用机制，Aspaveli 可能增加感染风险。Aspaveli 不得用于由某些被称为荚膜细菌（包括脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌）引起的持续性感染的患者。目前未接种这些细菌疫苗的患者也不应使用 Aspaveli，除非他们在接种疫苗后两周内服用适当的抗生素以降低感染风险。
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